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Le Fonds Rachel

Le Fonds Rachel pour la dystrophie myotonique

Créé en 2005 par Tribute Communities, le Fonds Rachel vise l’avancement des connaissances médicales et scientifiques sur la dystrophie myotonique.

Cet appui financier généreux et constant permet à Dystrophie musculaire Canada de financer la recherche visant à mieux comprendre les processus génétiques, cellulaires et biochimiques impliqués dans cette maladie et la mise au point de traitements thérapeutiques.

Subventions en cours

Les rôles des protéines MBNL dans la pathogénèse de la dystrophie myotonique.

2013-2016

Chercheur principal : Pascal Chartrand, Ph. D., Université de Montréal

Cofinancée par : l’Institut de l’appareil locomoteur et de l’arthrite des IRSC

Résumé : La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est causée par une expansion des répétitions du triplet CUG dans l’ARNm du gène DMPK. La protéine MBNL1 de liaison à l’ARN lie le motif UGCU dans l’ARN et participe à la formation d’agrégats des répétitions CUG mutantes de l’ARN dans le noyau appelés foci. MBNL1 assure aussi plusieurs fonctions normales dans la cellule comme facteur d’épissage alternatif et régulateur de la localisation cytoplasmique de l’ARNm. L’ARNm sain lié par MBNL1 ne forme pas de focis nucléaires et on ignore pourquoi MBNL1 cause la rétention nucléaire et l’agrégation de l’ARNm à répétitions de CUG. Dans ce projet, une équipe de trois chercheurs utiliseront la microscopie en fluorescence de cellules vivantes, la purification d’agrégats d’ARN et des méthodes biochimiques pour élucider le mécanisme de la formation d’agrégats de MBNL1 et d’ARN à répétition de CUG dans la DM1. Ils définiront aussi le rôle de MBNL1 dans la localisation cytoplasmique de l’ARNm. Ces travaux fourniront un éclairage important sur les mécanismes de la formation d’agrégats d’ARN toxique, le processus par lequel les fonctions des facteurs MBNL sont perturbées ainsi que sur l’impact qui en résulte sur les échanges intracellulaires des principaux ARNm cibles de MBNL1. La compréhension de ces voies permettra la mise au point de nouveaux médicaments pour empêcher la rétention nucléaire de l’ARNm DMPK mutant chez les patients DM1 et aider à restaurer les propriétés de localisation normales des ARNm cellulaires mal ciblés.

Modulation de l’instabilité des répétitions associées à la maladie

2013-2016

Chercheur principal : Christopher Pearson, Ph. D., Université deToronto

Cofinancée par : l’Institut de l’appareil locomoteur et de l’arthrite des IRSC

Abrégé : La modulation de l’instabilité des répétitions associées à quelque 40 maladies humaines, incluant la dystrophie myotonique et la maladie d’Huntington, est transmise génétiquement d’une façon qui fait que les symptômes s’aggravent au cours des générations successives. Ces maladies s’aggravent aussi à mesure que le patient vieillit. Ces maladies sont causées par des mutations dans la répétition de l’ADN. Si l’on considère le gène comme une phrase constituée d’une suite de triplets (la phrase THE CAT ATE THE FAT RAT est l’exemple classique utilisé en anglais), les mutations typiques comporteraient des erreurs telles que THE GAT ATE THE FAT RAT. Ces mutations seront les mêmes chez tous les membres d’une même famille, qui présenteront tous les mêmes symptômes. Toutefois, dans les maladies associées aux répétitions, la mutation s’exprimerait plutôt ainsi :THE CAT ATE THE FAT FAT FAT FAT FAT RAT; les enfants de ces parents hériteraient de mutations supplémentaires (THE CAT ATE THE FAT FAT FAT FAT FAT FAT FAT FAT FAT RAT) et leur maladie serait plus grave que celle de leurs parents. Il est important de noter que ces mutations peuvent aussi continuer à se produire dans les tissus affectés au cours de la vie du patient, prenant de plus en plus d’expansion et les symptômes s’aggravant avec l’âge. Mes recherches visent à comprendre cette mutation avec comme objectif à long terme de pouvoir moduler celle-ci pour traiter les familles atteintes. La capacité de stopper ou d’inverser la mutation de la répétition (en réduisant ou en prévenant l’expansion du nombre de répétitions de l’unité) offre une avenue thérapeutique pour réduire la progression et la gravité de la maladie. La mutation des répétitions d’ADN dans ces maladies survient par erreur au cours de la réparation de l’ADN endommagé. Nous avons identifié un ensemble de protéines entraînant l’expansion des répétitions qui causent la maladie. Le blocage de ces protéines devrait aussi bloquer l’expansion des répétitions. En ce qui concerne plus spécifiquement la dystrophie myotonique, nous identifierons des médicaments pouvant exercer une modulation bénéfique de la mutation qui cause la maladie, ce qui mettra en lumière des avenues novatrices visant le traitement thérapeutique par l’arrêt ou le renversement de l’expansion des mutations.

Évaluation des peptides oligonucléotides antisens comme thérapie génique pour la dystrophie myotonique

2012-2014

Chercheurs principaux : Jack Puymirat, CHU Québec, et Dr Matthew Wood, Oxford, RU

Cofinancé par : AFM (France)

Abrégé : La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est la forme de dystrophie musculaire adulte la plus courante tandis que la forme de type 2 (DM2) a de nombreuses manifestions en commun avec la DM1. Bien qu’il n’existe pas de traitement pour aucune des deux formes de cette maladie, de nombreuses approches thérapeutiques différentes ont été mises au point au cours des dernières années, dont deux stratégies qui ont recours aux oligonucléotides antisens (OA), des filaments uniques d’ADN ou d’ARN qui complètent une séquence sélectionnée. En collaboration avec le Dr Matthew Wood de l’Université d’Oxford, qui a récemment mis au point des peptides OA capables de restaurer un grand nombre de fibres positives pour la dystrophine dans les muscles squelettiques et le coeur de souris, les recherches du Dr Puymirat évalueront l’utilisation de ces peptides OA dans des thérapies pour la DM. Non seulement cela pourra-t-il faciliter la mise au point d’une thérapie génique pour la DM, mais cela aidera aussi les chercheurs à comprendre les causes de la maladie.

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