CONCOURS E-RARE 2013

Résultats du concours E-Rare 2013

À la suite d’une évaluation scientifique par les pairs, les organismes de financement d’E-Rare (en anglais seulement) E-Rare ont recommandé le financement de 12 excellents projets scientifiques, dont 6 ayant une composante canadienne. Les projets financés couvrent une large gamme de maladies rares, incluant les maladies neuromusculaires.
Consultez l’ensemble des projets (en anglais seulement)

Dystrophie musculaire Canada est heureuse de contribuer plus de 380 000 $ au financement des deux équipes canadiennes dont les travaux portent sur les maladies neuromusculaires.

Un effort international pour comprendre l’épigénétique de la dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale (FSH)

Coordonnateur de projet

Davide Gabellini

Ospedale San Raffaele

Milan, Italie

Partenaires

F. Jeffrey Dilworth

Institut de recherche de l’Hôpital d’Ottawa

Ottawa, Canada

Evi Soutoglou

Centre Européen de Recherche en Biologie et en Médecine (CERBM-IGBMC)

Illkrich, France

Description du projet

Bien qu’elles constituent les deux tiers du génome humain, les séquences répétitives sont largement ignorées. La FSH est une maladie autosomique dominante à forte composante épigénétique. Contrairement à la majorité des maladies génétiques, la FSH n’est pas causée par la mutation d’un gène codant pour des protéines. Cette maladie est plutôt associée à un nombre réduit de copies de la répétition macrosatellite D4Z4 dans la région 4q35. Malgré des années de recherches intensives, la pathogénèse moléculaire de la FSH demeure largement inconnue. Nous avons récemment identifié le DBE-T, un ARN non codant associé à la chromatine préférentiellement produit chez les patients FSH. DBE-T intervient dans l’activation épigénétique des protéines Polycomb et Trithorax au locus FSH, entraînant le remodelage de la chromatine et la dérépression des gènes codant pour les protéines 4q35 chez les patients FSH. Dans cette maladie, la régulation en amont de multiples gènes candidats de 4q35 a été rapportée. Sur cette base, il a été suggéré que la dystrophie FSH pourrait être considérée comme une maladie du gène continu où l’altération épigénétique de multiples gènes contribue au résultat final. Puisque DBE-T se comporte en régulateur principal du locus FSH nécessaire pour activer tous les gènes candidats à la FSH, il s’agit d’un candidat très intriguant pour la mise au point d’approches thérapeutiques visant à normaliser l’expression du gène 4q35 chez les patients FSH. Toutefois, le mécanisme d’action de DBE-T est mal compris. Nous proposons ici de nous attaquer à ces problèmes en nous intéressant aux questions suivantes : DBE-T est-il responsable de la pénétrance accrue de la maladie dans les muscles? Comment DBE-T est-il relié à la chromatine? Comment DBE-T active-t-il les gènes candidats à la FSH?


Stimulation de la réparation intrinsèque pour la DMD

Coordonnateur de projet

Michael Rudnicki

Institut de recherche de l’Hôpital d’Ottawa

Ottawa, Canada

Partenaires

Pura Muñoz-Cánoves

UPF (Universitat Pompeu Fabra), Ciències Experimentals i de la Salut (CEXS)

Barcelona, Spain

Gillian Butler-Browne

Institut de Myologie, INSERM U974

Paris, France

Description du projet

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie génétique de l’enfance rare et débilitante qui se manifeste par une faiblesse et une atrophie progressives des muscles squelettiques et un décès prématuré. Le groupe Rudnicki a récemment identifié un rôle pour la signalisation de la Wnt7a/Fzd7 dans la stimulation de la régénération musculaire qui agit à deux niveaux. La Wnt7a agit sur les cellules souches satellites pour activer leur expansion symétrique et agit aussi sur les myofibres pour stimuler l’hypertrophie. L’administration de Wnt7a a amélioré de façon significative les changements dystrophiques dans des souris mdx modèles de la DMD. L’équipe de recherche réunit un groupe exceptionnel de chercheurs multidisciplinaires particulièrement bien placés pour mener les études fondamentales et précliniques proposées. Le projet vise globalement l’évaluation de l’utilité de la Wnt7a et de ses variantes à titre de protéines thérapeutiques pour la stimulation de la régénération intrinsèque pour le traitement de la DMD. Nous proposons de caractériser les effets d’un traitement global de l’organisme chez des souris mdx en utilisant la transgénèse ainsi que l’administration systémique de Wnt7a. Nous caractériserons la voie de signalisation de la Wnt7a/Fzd7 au niveau moléculaire et identifierons des gènes cibles en aval pour élucider le mode d’action. Nous étudierons la base pour la suppression de la réaction inflammatoire par la Wnt7a. Finalement, nous évaluerons l’activité de la Wnt7a sur les cellules satellites et les myofibres humaines chez des souris porteuses de muscles DMD humanisés. Ces expériences feront progresser nos connaissances sur la signalisation de la Wnt7a dans les muscles et éclaireront le potentiel thérapeutique de la Wnt7a en tant que bioprotéine pour stimuler la réparation intrinsèque dans les maladies atrophiant les muscles telles que la DMD.

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