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Consortium international sur les maladies rares (E-RARE)

CONSORTIUM INTERNATIONAL SUR LES MALADIES RARES
(E-RARE)

Le financement transnational de recherches collaboratives par des appels de propositions transnationales est l’un des principaux objectifs de l’E-Rare. Il s’agit de l’activité conjointe la plus importante et la plus efficace pour l’avancement de la coopération entre scientifiques travaillant sur les maladies rares et, de ce fait, pour réduire la fragmentation de la recherche dans ce domaine. E-RARE lance chaque année un nouvel appel de propositions. L’objet de l’appel et les critères d’admission sont précisés chaque année et peuvent varier d’une année à l’autre.

Consultez l’ensemble des projets financés (en anglais seulement).


Préparation à des traitements thérapeutiques pour les ataxies autosomiques récessives

2015-2018

Bernard Brais – Chercheur principal
Cynthia Gagnon – Chercheuse associée

Partenaires de financement :

  • Dystrophie musculaire Canada
  • Fondation de l’ataxie de Charlevoix-Saguenay
  • IRSC
  • Organismes de financement nationaux d’Allemagne, d’Italie, de France, des Pays-Bas et de la Turquie

Les ataxies cérébelleuses autosomiques récessives (ARCA) constituent un groupe génétiquement hétérogène de maladies dégénératives rares caractérisées par la dégénérescence cérébelleuse progressive. De récentes techniques de séquençage à très haut débit ont permis d’identifier un nombre grandissant de nouveaux gènes rares de l’ARCA, plusieurs identifiés par des chercheurs de ce consortium. Toutefois, le défi consiste maintenant à transposer ces progrès génétiques pour préparer des essais cliniques de traitements thérapeutiques réussis. PREPARE rassemblera les expertises complémentaires de plusieurs centres d’ARCA et de grands réseaux de soutien partout au monde pour faciliter les étapes cruciales qui permettront de transposer les empreintes génétiques en essais précliniques, en mesures de résultats conformes aux normes de la FDA et en cohortes transnationales prêtes pour les essais. Pour ce faire, PREPARE établira un « réseau translationnel » qui sera applicable à plusieurs ARCA rares. Un registre prospectif longitudinal commun permettra de former des cohortes ARCA de taille suffisante et d’établir les données sur l’histoire naturelle nécessaires pour lancer des essais de traitements. Les patients ARCA encore génétiquement non définis seront testés par séquençage d’exome, maximisant ainsi le nombre de patients admissibles aux essais de traitement et incluant la définition de nouveaux syndromes ARCA. Pour soutenir la causalité des nouveaux gènes et identifier les nœuds des voies de signalisation sensibles aux composés pharmaceutiques, des modèles génétiques de mouches seront créés. Les mesures des résultats des essais seront établis selon un processus rigoureux de collaboration internationale, conforme aux normes de la FDA, qui capturera la complexité multisystémique des phénotypes ARCA et inclura un dépistage « 3-OMICs » étendu des biomarqueurs. Les premiers protocoles d’essais précliniques applicables à de nombreux types d’ARCA seront implantés dans des souris ARCA transgéniques, y compris l’analyse des composés pharmaceutiques.


Thérapies et processus pathogéniques communs pour deux maladies des motoneurones : l’amyotrophie spinale (AS) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA)

2014-2017

Partenaires de financement :

  • Dystrophie musculaire Canada, Fonds Ilsa Mae, 300 000 $
  • Institut de génétique des IRSC, 390 150 $
  • Fonds national suisse de la recherche scientifique, 292 563 $

L’amyotrophie spinale (AS) est une maladie neuromusculaire paralytique incurable qui affecte surtout les enfants dans une proportion d’une naissance sur 6 000 à 10 000. L’AS est caractérisée par la dégénérescence sélective des motoneurones spinaux. Environ 95 % des cas d’AS sont causés par des mutations autosomiques du gène SMN1 qui entravent son fonctionnement. Des travaux récents ont démontré que l’AS et la SLA, une autre pathologie dévastatrice des motoneurones, ont en commun des processus aberrants convergents. Le processus de mort cellulaire, restreint à une classe spécifique de motoneurones induit par Fas et son ligand FasL, contribue à la perte des motoneurones dans la SLA.

Nos données préliminaires montrent que Fas est nettement régulé à la hausse dans les motoneurones de la moelle épinière de souris modèles de l’AS, ce qui suggère que Fas peut aussi contribuer à la pathogénèse de la maladie. Des données préliminaires additionnelles démontrent qu’alors que Fas induit indéniablement la mort des motoneurones, il stimule aussi l’excroissance neuronale. Par conséquent, le même facteur pourrait être impliqué dans la plasticité axonale compensatoire et la perte sélective des neurones. Nous proposons ici de disséquer davantage la dualité fonctionnelle de Fas et d’étudier la contribution du processus Fas dans la pathogénèse de l’AS. L’activation et le profil d’expression du processus Fas sera évalué dans des motoneurones déficients en Smn de souris modèles de l’AS et dans de la moelle épinière humaine AS. De plus, des approches en thérapie génique seront élaborées pour réduire l’activité de Fas dans la moelle épinière et cibler spécifiquement FasL sur les axons dans des souris AS. L’objectif ultime de cette entreprise collaborative est de générer des stratégies thérapeutiques communes pour l’AS et la SLA ainsi que pour d’autres maladies des motoneurones.

Chercheurs principaux

Cédric Raoul (coordonnateur de projet)
INM, Inserm UMR105
Montpellier
France

Rashmi Kothary
Institut de recherche de l’Hôpital d’Ottawa, Département de médecine régénératrice
Ottawa, Canada

Patrick Aebischer
Écoles polytechniques fédérales suisses, Institut des neurosciences
Lausanne, Suisse


Activation rapide de la troponine squelettique pour restaurer la force musculaire de souris modèles de myopathie à némaline : une évaluation moléculaire, cellulaire, métabolique et fonctionnelle

2014-2017

Le problème à résoudre : Il n’existe aucun traitement pour la myopathie à némaline (MN), une maladie musculaire rare et fatale.

Contexte : Une caractéristique essentielle de la MN est la faiblesse musculaire causée par l’atrophie, la déficience de la contractilité du sarcomère et des altérations des voies énergétiques. Ce programme de recherche s’appuie sur nos récentes études in vitro, financées par E-RARE 1, qui suggèrent que la force musculaire dans la MN pourrait être restaurée par l’activation rapide de la troponine squelettique. Des études précliniques avec des activateurs rapides de troponine squelettique chez des souris MN vivantes sont maintenant justifiées.

Objectif : Déterminer l’efficacité de l’activateur rapide de la troponine squelettique Tiramsemtiv dans des souris MN vivantes.

Approche : Le Tirasemtiv sera testé sur quatre souris modèles de la MN, ce qui nous permettra de couvrir de nombreux aspects de la maladie. Nous étudierons son effet sur la fonction musculaire, sur le métabolisme énergétique et sur les biomarqueurs de la MN en utilisant l’imagerie par résonnance magnétique et des mesures spectroscopiques non invasives, des mesures de la force musculaire in vivo et ex vivo et des évaluations protéomiques des voies de signalisation concernées. Cette combinaison permet une analyse en profondeur de l’efficacité du Tirasemtiv dans les souris MN.

Innovation : La disponibilité (1) de quatre souris modèles de la MN, (2) d’une infrastructure de haut niveau pour l’évaluation du rendement musculaire et de l’ensemble de l’organisme et (3) d’une molécule novatrice et prometteuse nous offre une position idéale pour nous attaquer au problème posé.

Impact : Notre programme de recherche se situe au niveau de la science fondamentale et son application directe aux applications cliniques. Ses résultats pourraient donner un élan à des études précliniques dans d’autres maladies présentant de la faiblesse musculaire.

Chercheurs principaux

Coen Ottenheijm
VU University Medical Center Laboratory for Physiology Institute for Cardiovascular Research
Amsterdam, Pays-Bas

Roberto Bottinelli
Fondazione Salvatore Maugeri
Pavie, Italie

Julien Gondin
Université d’Aix-Marseille
Marseille, France


Un effort international pour comprendre l’épigénétique de la dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale (FSH)

Coordonnateur de projet

Davide Gabellini

Ospedale San Raffaele

Milan, Italie

Partenaires

F. Jeffrey Dilworth

Institut de recherche de l’Hôpital d’Ottawa

Ottawa, Canada

Evi Soutoglou

Centre Européen de Recherche en Biologie et en Médecine (CERBM-IGBMC)

Illkrich, France

Description du projet

Bien qu’elles constituent les deux tiers du génome humain, les séquences répétitives sont largement ignorées. La FSH est une maladie autosomique dominante à forte composante épigénétique. Contrairement à la majorité des maladies génétiques, la FSH n’est pas causée par la mutation d’un gène codant pour des protéines. Cette maladie est plutôt associée à un nombre réduit de copies de la répétition macrosatellite D4Z4 dans la région 4q35. Malgré des années de recherches intensives, la pathogénèse moléculaire de la FSH demeure largement inconnue. Nous avons récemment identifié le DBE-T, un ARN non codant associé à la chromatine préférentiellement produit chez les patients FSH. DBE-T intervient dans l’activation épigénétique des protéines Polycomb et Trithorax au locus FSH, entraînant le remodelage de la chromatine et la dérépression des gènes codant pour les protéines 4q35 chez les patients FSH. Dans cette maladie, la régulation en amont de multiples gènes candidats de 4q35 a été rapportée. Sur cette base, il a été suggéré que la dystrophie FSH pourrait être considérée comme une maladie du gène continu où l’altération épigénétique de multiples gènes contribue au résultat final. Puisque DBE-T se comporte en régulateur principal du locus FSH nécessaire pour activer tous les gènes candidats à la FSH, il s’agit d’un candidat très intriguant pour la mise au point d’approches thérapeutiques visant à normaliser l’expression du gène 4q35 chez les patients FSH. Toutefois, le mécanisme d’action de DBE-T est mal compris. Nous proposons ici de nous attaquer à ces problèmes en nous intéressant aux questions suivantes : DBE-T est-il responsable de la pénétrance accrue de la maladie dans les muscles? Comment DBE-T est-il relié à la chromatine? Comment DBE-T active-t-il les gènes candidats à la FSH?


Stimulation de la réparation intrinsèque pour la DMD

Coordonnateur de projet

Michael Rudnicki

Institut de recherche de l’Hôpital d’Ottawa

Ottawa, Canada

Partenaires

Pura Muñoz-Cánoves

UPF (Universitat Pompeu Fabra), Ciències Experimentals i de la Salut (CEXS)

Barcelona, Spain

Gillian Butler-Browne

Institut de Myologie, INSERM U974

Paris, France

Description du projet

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie génétique de l’enfance rare et débilitante qui se manifeste par une faiblesse et une atrophie progressives des muscles squelettiques et un décès prématuré. Le groupe Rudnicki a récemment identifié un rôle pour la signalisation de la Wnt7a/Fzd7 dans la stimulation de la régénération musculaire qui agit à deux niveaux. La Wnt7a agit sur les cellules souches satellites pour activer leur expansion symétrique et agit aussi sur les myofibres pour stimuler l’hypertrophie. L’administration de Wnt7a a amélioré de façon significative les changements dystrophiques dans des souris mdx modèles de la DMD. L’équipe de recherche réunit un groupe exceptionnel de chercheurs multidisciplinaires particulièrement bien placés pour mener les études fondamentales et précliniques proposées. Le projet vise globalement l’évaluation de l’utilité de la Wnt7a et de ses variantes à titre de protéines thérapeutiques pour la stimulation de la régénération intrinsèque pour le traitement de la DMD. Nous proposons de caractériser les effets d’un traitement global de l’organisme chez des souris mdx en utilisant la transgénèse ainsi que l’administration systémique de Wnt7a. Nous caractériserons la voie de signalisation de la Wnt7a/Fzd7 au niveau moléculaire et identifierons des gènes cibles en aval pour élucider le mode d’action. Nous étudierons la base pour la suppression de la réaction inflammatoire par la Wnt7a. Finalement, nous évaluerons l’activité de la Wnt7a sur les cellules satellites et les myofibres humaines chez des souris porteuses de muscles DMD humanisés. Ces expériences feront progresser nos connaissances sur la signalisation de la Wnt7a dans les muscles et éclaireront le potentiel thérapeutique de la Wnt7a en tant que bioprotéine pour stimuler la réparation intrinsèque dans les maladies atrophiant les muscles telles que la DMD.

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