Partenariat de recherche sur les maladies neuromusculaires

Partenariat de recherche sur les maladies neuromusculaires

Les projets suivants bénéficient du soutien du Partenariat de recherche sur les maladies neuromusculaires.

Caractérisation d’une nouvelle fonction de la PABPN1 : le produit du gène de la maladie dans la dystrophie musculaire oculopharyngée

(2010-2015)

François Bachand, PhD
Université de Sherbrooke

Dr François Bachand

La dystrophie musculaire oculopharyngée (DMOP) est une forme de maladie qui se déclare à l’âge adulte. Bien qu’on la retrouve un peu partout dans le monde, elle touche plus fréquemment les populations juive et canadienne-française. Au nombre de ses symptômes, mentionnons les paupières tombantes, la difficulté à avaler et la faiblesse des membres. La mutation génétique responsable de la DMOP est connue mais on ne sait rien des mécanismes sous-jacents qui font qu’elle cause la DMOP. Le Dr Bachand et son équipe étudient la fonction du gène responsable, appelé PABPN1. Leurs travaux pourraient expliquer pourquoi la DMOP est limitée à des muscles précis et ouvrir la voie à de nouveaux traitements.

 


 

Mauvais repliement de la superoxyde dismutase Cu/Zn causé par les protéines FUS et TDP-43 pathologiques : implications pour la SLA

(2012-2015)

Neil Cashman, PhD
Université de Colombie-Britannique

Dr Neil Cashman

Bien que la sclérose latérale amyotrophique (SLA) puisse être causée par diverses mutations génétiques héréditaires, la majorité des cas surviennent sporadiquement. Le Dr Cashman et son équipe croient que la superoxyde dismutase cuivre-zinc (SOD1), un important enzyme de défense antioxydant, peut représenter une voie pathologique commune aux formes familiale et sporadique de la SLA. Ils ont déjà démontré que les protéines TDP-43 et FUS pathologiques sont associées au mauvais repliement de la SOD1. La confirmation d’une voie moléculaire commune dans la SLA qui implique ces protéines et la SOD1 mal repliée aura d’importantes implications dans la mise au point de traitements futurs efficaces.

 


 

Rôle différentiel des facteurs de régulation myogénique dans l’établissement de l’expression génique spécifique aux muscles

(2010-2015)

Jeffrey Dilworth, PhD
Institut de recherche en santé d’Ottawa

Dr Jeffrey Dilworth

La myogénine régule l’expression génique et joue ainsi un rôle critique quant au choix des gènes à activer dans les cellules musculaires. Le Dr Dilworth tente d’établir comment s’effectue cette décision. Ses travaux contribueront à la compréhension du processus de développement qui donne naissance aux cellules musculaires, y compris l’identification de protéines cellulaires qui collaborent avec la myogénine. Ses travaux contribueront à la mise au point de traitements fondés sur les cellules souches pour la dystrophie musculaire.

 


 

Rank/RankL/OPG : une nouvelle voie de régulation de l’inactivité des muscles squelettiques, du vieillissement et de la maladie

(2012-2015)

Jérôme Frenette, PhD
Université Laval

Dr Jérôme Frenette

Près de 65 % du poids corporel est composé d’os et de muscles squelettiques. Ceux-ci sont responsables d’un grand nombre de processus, dont le mouvement, la respiration et la production de cellules sanguines, mais l’âge, les blessures et les maladies neurodégénératives peuvent entraîner leur atrophie. Se fondant sur des avancées prometteuses dans le domaine de la biologie et des maladies osseuses, le Dr Frenette et son équipe désirent combler l’écart entre la physiopathologie des os et des muscles (l’étude des perturbations de l’organisme causées par la maladie). Leurs premiers résultats indiquent qu’une voie qui joue un rôle dans l’homéostasie osseuse est aussi présente dans l’atrophie et la maladie de certains muscles squelettiques, notamment ceux qui sont essentiels aux mouvements brefs et puissants. Le Dr Frenette et son équipe croient que cette voie, appelée voie Rank/RankL/OPG, joue un rôle important dans les maladies squelettiques et possiblement dans les maladies cardiaques.

 


 

Fondements moléculaires de la régulation et de la fonction des récepteurs de ryanodine dans les muscles squelettiques et le muscle cardiaque

(2012-2015)

Anthony Gramolini, PhD
Université de Toronto

Dr Anthony Gramolini

Les recherches du Dr Gramolini visent à effectuer une étude détaillée des mécanismes de la fonction des muscles squelettiques et du rôle joué par les protéines régulatrices du calcium dans la fonction musculaire normale et les maladies des muscles squelettiques. Le Dr Gramolini et son équipe espèrent qu’une meilleure connaissance du récepteur de la ryanodine (RyR) des canaux calciques (qui régule le mouvement des ions calcium impliqués dans la contraction et la relaxation musculaires) permettra de mieux comprendre les mécanismes de libération du calcium dans le muscle. Cette information pourrait s’avérer essentielle à l’établissement de nouvelles cibles cellulaires pour l’intervention thérapeutique dans les maladies musculaires liées au RyR telles que la myopathie à central core et l’hyperthermie maligne.

 


 

Arrêt de croissance et ostéoporose chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne traités aux glucocorticoïdes

(2012-2017)

Marc Grynpas, PhD
Hôpital Mount Sinai, Toronto

Dr Marc Grynpas

Les enfants qui ont la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) sont souvent traités avec de fortes doses de glucocorticoïdes, ce qui réduit de façon substantielle le taux de mortalité mais entraîne aussi des troubles de santé osseuse pouvant causer des fractures, des douleurs osseuses et une compression vertébrale. Bien que divers facteurs contribuent à une mauvaise santé osseuse chez les enfants, par exemple la nutrition, les facteurs génétiques et la croissance, les études effectuées chez les adultes sont d’une utilité limitée. Le Dr Grynpas et son équipe croient qu’une meilleure compréhension des causes de l’ostéoporose, de l’interruption de la croissance normale des os et des voies de signalisation osseuses permettra d’élaborer une approche pour prévenir et traiter les troubles de santé osseuse présents dans la DMD et d’alléger ainsi le fardeau additionnel que ceux-ci entraînent.

 


 


 

Régulation post-transcriptionnelle de l’utrophine dans les muscles squelettiques : implications pour de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la dystrophie musculaire de Duchenne

(2012-2017)

Bernard Jasmin, PhD
Université d’Ottawa

Dr Bernard Jasmin

Bien qu’il s’agisse de la forme la plus courante de maladie neuromusculaire héréditaire, la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) demeure toujours incurable. Entraînant des mutations ou délétions dans le gène de dystrophine lié à l’X (ou mâle), la DMD empêche la production de dystrophine complète, une protéine essentielle à la fonction musculaire. Une thérapie possible consiste à utiliser l’utrophine, une protéine similaire à la dystrophine qui pourrait compenser son absence. Se fondant sur ses recherches antérieures à ce sujet, le Dr Jasmin cherche à décoder les mécanismes impliqués dans le contrôle de l’utrophine dans les fibres musculaires normales et celles touchées par la DMD, une information qui pourrait un jour servir de base à la mise au point d’interventions pharmacologiques permettant d’augmenter l’expression de l’utrophine dans les fibres musculaires atteintes de DMD.

 


 

Biomarqueurs d’imagerie par résonance magnétique dans la SLA

(2012-2017)

Sanjay Kalra, PhD
Université de l’Alberta

Dr Sanjay Kalra

Malgré des décennies d’essais cliniques, il n’existe toujours pas de thérapies aux effets significatifs sur la survie des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA). Malgré une meilleure connaissance des mécanismes pathogènes complexes, l’absence d’un biomarqueur ou indicateur humain de dégénérescence cérébrale constitue un obstacle important à la mise au point d’un traitement. Un biomarqueur jouerait un rôle essentiel dans l’évaluation de nouveaux médicaments, permettrait un diagnostic plus précoce et fournirait un éclairage sur les facteurs biologiques liés à la variabilité des effets de la SLA. Le Dr Kalra et son équipe entendent utiliser l’imagerie par résonance magnétique (IRM) pour évaluer différentes régions du cerveau, ce qui permettra d’établir des corrélations avec le comportement des patients. À terme, le Dr Kalra espère tester la capacité des biomarqueurs détectés par IRM à prédire l’évolution de la maladie et valider ces biomarqueurs à différents stades, des étapes essentielles vers la mise au point de traitements efficaces pour la SLA qui amélioreront notre compréhension de cette terrible maladie aux multiples aspects.

 


 

Repliement et agrégation de superoxydes dismutases mutantes associées à la SLA

(2010-2015)

Elizabeth Meiering, PhD
Université de Waterloo

Dre Elizabeth Meiering

La SLA est la cause la plus courante de décès neurologique chaque année, tant au Canada qu’aux États-Unis. La principale cause connue de la SLA est la mutation d’une protéine appelée superoxyde dismutase (SOD). La Dre Meiering cherche à déterminer si ces mutations entraînent le mauvais repliement de la SOD, entraînant ainsi la formation d’agrégats toxiques qui, à leur tour, causent la SLA. Ces travaux contribueront à une meilleure compréhension des mécanismes de la SLA et à l’élaboration d’interventions thérapeutiques pour cette maladie.

 


 

Identification de nouveaux rôles pour la signalisation de la calcineurine dans le contrôle des voies complémentaires affectant le phénotype dystrophique

(2012-2015)

Robin Michel, PhD (Université Concordia)
Bernard Jasmin, PhD (Université d’Ottawa)

Grâce à des études phares effectuées par les Drs Michel et Jasmin et leurs équipes, nous savons que la calcineurine, un enzyme qui contrôle la croissance osseuse, a un effet significatif sur l’utrophine, une protéine capable de compenser l’absence de dystrophine (une autre protéine) dans les fibres musculaires dystrophiques. Les Drs Michel et Jasmin entendent maintenant passer à la prochaine étape logique et définir plus précisément le rôle de la calcineurine dans la réparation des muscles distrophiques endommagés et identifier de nouveaux acteurs impliqués dans cette action. Ces chercheurs croient que ces expériences contribueront à élargir notre compréhension des événements régulatoires biochimiques et moléculaires impliqués dans la maladie, fournissant ainsi des cibles et des stratégies thérapeutiques potentielles pour en réparer les dommages.

La caractéristique distinctive de la dystrophie musculaire est l’absence de dystrophine, une protéine clé de la fibre de la membrane musculaire. L’une des stratégies les plus prometteuses pour contrer la dystrophie musculaire consiste à remplacer la dystrophine manquante par une protéine similaire appelée utrophine. Les Drs Michel et Jasmin ont découvert que l’utrophine est sous le contrôle de la calcineurine, un enzyme qui orchestre la croissance musculaire. En fait, lorsque la calcineurine est activée dans la fibre musculaire, l’utrophine apparaît en abondance, pouvant potentiellement sauver les fibres endommagées par la dystrophie musculaire. Les Drs Michel et Jasmin espèrent définir davantage le rôle de cet enzyme en vue de mettre au point de meilleures stratégies et interventions pour inverser les dommages causés par la dystrophie musculaire.

Dr Robin Michael

Dr Bernard Jasmin

 


 

Facteurs de transcription artificiels des doigts de zinc ciblant le promoteur d’utrophine en tant que traitement potentiel pour la dystrophie musculaire de Duchenne

(2010-2015)

Josephine Nalbantoglu, PhD
Université McGill

Dre Josephine Nalbantoglu

Une avenue possible pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) consiste à augmenter l’activité d’une protéine appelée utrophine, semblable à la protéine dystrophine qui est absente chez les personnes qui ont la maladie. Ainsi, l’utrophine devient présente dans l’ensemble de la membrane à la surface des fibres musculaires plutôt qu’à sa seule localisation normale très limitée. La Dre Nalbantoglu et son équipe ont déjà mis au point dans des souris une protéine appelée « facteur de transcription artificiel » pour augmenter leur niveau d’utrophine. Cette étude utilisera la même approche pour concevoir des facteurs de transcription artificiels qui ciblent le gène d’utrophine chez l’humain et en augmenter les niveaux. Cette approche pourrait un jour être utilisée pour traiter la DMD.

 


 

Stratégies de traitement de la défaillance des muscles respiratoires dans la dystrophie musculaire

(2011-2016)

Basil Petrof, PhD
Institut de recherche du Centre de santé de l’Université McGill

Dr Basil Petrof

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est la plus fréquente des maladies liées au chromosome X, touchant environ 1 enfant mâle sur 3 500. Les patients meurent souvent de défaillance respiratoire, la maladie détruisant progressivement les muscles (tels que le diaphragme et autres muscles respiratoires) et empêchant la réparation musculaire normale. Le Dr Petrof et son équipe veulent mieux comprendre les facteurs qui règlent l’atteinte et la réparation des muscles dans la DMD afin d’établir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour cette maladie. En examinant le rôle que joue le système immunitaire pour équilibrer l’atteinte et la réparation des muscles, ces chercheurs espèrent déterminer si la manipulation du système immunitaire d’une personne pourrait fournir une façon de traiter la défaillance des muscles respiratoires causée par la DMD.

 


 

Mise au point d’un traitement amélioré et plus efficace pour les patients atteints de paralysie périodique hyperkaliémique (HYPP)

(2011-2016)

Jean-Marc Renaud, PhD
Université d’Ottawa

Dr Jean-Marc Renaud

Caractérisée par des épisodes de contractions musculaires incontrôlées dans les membres, la paralysie périodique hyperkaliémique (HYPP) peut obliger les patients à garder le lit pendant des heures et même des jours. Bien que ces contractions et cette paralysie puissent disparaître après l’âge de 30 ans, les patients continuent à souffrir de faiblesse musculaire, rendant la marche difficile, voire impossible. Pour l’instant, aucun des traitements pour l’HYPP n’est vraiment efficace mais le Dr Renaud espère documenter le mécanisme de la maladie afin de mettre au point des approches thérapeutiques nouvelles et plus efficaces.

« Notre objectif ultime est de trouver un meilleur traitement qui éliminerait les symptômes de l’HYPP et cela constitue le bénéfice direct de notre recherche. Il existe aussi plusieurs autres maladies neuromusculaires liées à une défectuosité dans les canaux ioniques. Comprendre les mécanismes de l’HYPP nous aidera indirectement à comprendre les mécanismes d’autre canalopathies et contribuera à la mise au point de meilleurs traitements. »

 


 

Propriétés thérapeutiques de la réponse immunitaire innée des microglies

(2010-2015)

Serge Rivest, PhD
Université Laval

Dr Serge Rivest

Les microglies sont les principales cellules immunitaires du système nerveux central. Elles s’accumulent dans les régions du cerveau en dégénérescence, produisant un large éventail de molécules inflammatoires susceptibles d’avoir des effets bénéfiques ou nuisibles. Le Dr Rivest et son équipe cherchent à déterminer si ces cellules peuvent être activées pour éliminer plus efficacement les pathogènes, les débris cellulaires et les substances toxiques produites dans les cas de maladies chroniques, créant ainsi une sorte d’immunothérapie naturelle. Leurs travaux pourraient mener à l’élaboration de stratégies susceptibles de contribuer à réparer le cerveau atteint et, à terme, à guérir les maladies cérébrales telles que la SLA.

 


 

Régulation génétique de la myogénèse

(2012-2017)

Michael Rudnicki, PhD
Institut de recherche de l’hôpital d’Ottawa

Dr Michael Rudnicki

Apparaissant au cours de l’enfance, la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie génétique dévastatrice qui entraîne une faiblesse et une atrophie progressives et débilitantes des muscles et qui, à terme, entraîne la mort. Le Dr Rudnicki propose d’étudier les fondements de la modification de la fonction des cellules souches musculaires dans la DMD. Pour ce faire, il vérifiera si ces cellules ont ou non subi des changements épigénétiques, c’est-à-dire des altérations de la structure chromosomique causées par la maladie qui modifient l’expression des gènes impliqués dans la régulation de la fonction des cellules souches. Le Dr Rudnicki croit que de telles connaissances sur les facteurs qui contribuent à causer la DMD mèneront à de nouveaux modes d’intervention thérapeutique.

 


 

Cellules souches satellites extraites des muscles squelettiques pour le traitement des maladies neuromusculaires

(2011-2016)

Michael Rudnicki, PhD
Institut de recherche de l’hôpital d’Ottawa

Dr Michael Rudnicki

La croissance et la réparation des muscles squelettiques chez l’adulte sont liées à un groupe de cellules appelées « cellules satellites » qui s’associent aux fibres musculaires. Le Dr Rudnicki et son équipe ont non seulement découvert un autre groupe au sein de ce regroupement de cellules satellites, qu’ils ont baptisées « cellules souches satellites », mais ils ont aussi identifié une protéine, la Wnt7a, qui stimule l’activité de ces cellules souches. En étudiant ces cellules souches satellites et leur interaction avec la Wnt7a, le Dr Rudnicki espère obtenir plus d’information sur la façon dont le fonctionnement des cellules souches musculaires est contrôlé et comment ces cellules contribuent à la régénération des muscles squelettiques. À terme, ces connaissances pourraient ouvrir de nouvelles avenues pour le traitement de maladies telles que la dystrophie musculaire.

 


 

Régénération des neurones moteurs qui contrôlent le mouvement et la respiration à partir de cellules souches embryonnaires

(2012-2017)

Stephano Stifani, PhD
Université McGill

Dr Stephano Stifani

De récents progrès dans le domaine de la médecine régénérative ont mis en lumière le potentiel thérapeutique des cellules souches indifférenciées, ou cellules progénitrices, dans le remplacement des neurones (les cellules nerveuses qui forment les éléments de base du système nerveux) perdus à la suite de blessures ou de maladies. Bien que ceci soit freiné par les lacunes de nos connaissances quant à la façon dont les neurones moteurs spécialisés se forment et sont intégrés aux circuits fonctionnels, particulièrement ceux touchés par des maladies des neurones moteurs telles que la SLA, le Dr Stifani et son équipe souhaitent étudier les mécanismes qui contrôlent le développement de ces types spécifiques de motoneurones. En arrivant à une compréhension précise de la façon dont des motoneurones particuliers sont générés et connectés au cours de leur développement, le Dr Stifani espère faciliter l’élaboration de nouvelles stratégies pour promouvoir la régénération des motoneurones susceptibles de remplacer les neurones perdus ou endommagés par des maladies telles que la SLA.

 


 

Régulation de l’identité et du développement des circuits des neurones moteurs

(2012-2017)

Stephano Stifani, PhD
Université McGill

Dr Stephano Stifani

Les neurones moteurs sont particulièrement vulnérables à la dégénérescence causée par des maladies telles que la SLA, mais comment sont-ils générés et organisés en circuits moteurs fonctionnels? Malgré des progrès importants dans le domaine des thérapies régénératrices fondées sur les cellules souches, nous ne le savons tout simplement pas et le Dr Stifani et son équipe veulent remédier à cette situation. En étudiant un groupe de motoneurones du cerveau postérieur (qui font partie du système nerveux central) appelés noyaux hypoglosses, ces chercheurs veulent caractériser la façon dont ces neurones contrôlent des fonctions vitales telles que la mastication, la déglutition et la respiration. Comprendre comment ces motoneurones sont générés et établissent des connexions facilitera les stratégies qui favorisent la régénération des motoneurones dans la région affectée.

 


 

Correction du gène de dystrophine avec des protéines à doigts de zinc et la nucléase effecteur TAL

(2012-2015)

Jacques Tremblay, PhD
Université Laval

Dr Jacques Tremblay

Le Dr Tremblay entend mettre au point une avenue thérapeutique entièrement nouvelle pour la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) en ciblant des séquences précises du gène de la dystrophine avec des protéines endonucléases génétiquement modifiées (des enzymes qui coupent la chaîne d’ADN). En utilisant ces endonucléases génétiquement modifées, le Dr Tremblay croit que le cadre de lecture (c’est-à-dire les groupes de trois nucléotides qui codent pour un acide aminé) du gène de la dystrophine peut être corrigé, rétablissant ainsi l’expression de la dystrophine absente chez les patients atteints de DMD. Ce projet propose d’injecter dans le sang de ces patients ces méganucléases couplées à un peptide qui pénètre la cellule afin que ces protéines puissent pénétrer les fibres musculaires et, potentiellement, corriger le gène de dystrophine. De telles corrections génétiques pourraient aussi être un jour utilisées pour traiter d’autres maladies neuromusculaires.

« Mon programme de recherche vise à mettre au point une thérapie cellulaire pour les distrophies musculaires récessives. Celle que nous tentons de mettre au point permettra non seulement d’introduire le gène normal dans les fibres musculaires de patients ayant diverses dystrophie musculaires récessives mais aussi d’introduire dans les muscles de nouvelles cellules précurseurs de muscle qui augmenteront sa capacité à se régénérer. »

 


 

Études sur la pathogénèse moléculaire de la sclérose latérale amyotrophique

(2011-2016)

Hiroshi Tsuda, PhD
Institut neurologique de Montréal

Dr Hiroshi Tsuda

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative causée par la perte progressive du fonctionnement des neurones moteurs du cerveau et de la moelle épinière. En conséquence, les patients atteints de SLA perdront la capacité de se tenir debout, de marcher et d’utiliser leurs mains et leurs bras et, à terme, pourraient souffrir de défaillance respiratoire. Bien qu’il n’existe aucune thérapie primaire pour la SLA, le Dr Tsuda étudiera des mouches à fruit et des souris en vue de mieux comprendre quels événements moléculaires mènent à l’apparition de la SLA. Ce faisant, le Dr Tsuda espère mieux comprendre la SLA, ce qui pourrait mener à la mise au point d’un traitement plus efficace pour cette maladie.

 


 

Mécanismes moléculaires régulant la phosphatase lipidique myotubularine 2 mutante dans la maladie neuromusculaire de Charcot-Marie Tooth

(2012-2016)

Panayiotis Vacratsis, PhD
Université de Windsor

Dr Panayiotis Vacratsis

On donne le nom de maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) à un groupe de maladies courantes du système nerveux périphérique caractérisées par la démyélination (qui perturbe la gaine de myéline des neurones), ce qui entraîne une diminution progressive du tissu musculaire et du toucher dans différentes parties du corps. Le gène encodant MTMR2 (qui fait partie de la famille des enzymes MTM) est mutant dans certaines formes agressives de la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT4B). Le groupe de recherche du Dr Vacratsis cherche à comprendre pourquoi la perte de fonction de l’enzyme MTMR2 cause la maladie de CMT. De plus, une compréhension détaillée de la biologie du MTMR2 fournira le cadre nécessaire à l’identification et à la mise au point ultérieure de nouvelles stratégies thérapeutiques pour cette maladie.

 


 

Mécanismes biocellulaires de la TDP-43 dans la SLA

(2012-2015)

Christine Vande Velde, PhD
Université de Montréal

Dre Christine Vande Velde

Au Canada, près de 3 000 personnes vivent avec la sclérose latérale amyotrophique (SLA), une maladie neurodégénérative fatale qui s’attaque aux neurones moteurs. Il n’existe aucun traitement capable de ralentir sensiblement ni de traiter cette maladie. Les efforts en vue de mettre au point des thérapies sont freinés par un manque de connaissances de la pathogénèse de la maladie (le mécanisme qui en est la cause), mais une protéine liant l’ADN appelée TDP-43 semble jouer un rôle dans les mutations qui causent certaines formes de SLA. La TDP-43 régule la réponse au stress des cellules par le biais de granules de stress (des agrégats de protéines et d’ARN qui apparaissent lorsqu’une cellule subit un stress), un processus qui est affecté par les mutations qui causent la maladie, rendant les motoneurones vulnérables. La Dre Vande Velde et son équipe comptent améliorer notre compréhension de la TDP-43 en examinant son interaction avec les granules de stress dans l’espoir d’établir de nouvelles cibles pour la mise au point de thérapies futures.

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